DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS - Heredograma

Exemplo de um Heredograma

DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS - Herança Dominante Ligada ao X

Um fenótipo ligado ao X é descrito como dominante se ele se expressar regularmente em heterozigotos.

Em um heredograma dominante ligado ao X, todas as filhas e nenhum filho de homens afetados são afetados; se alguma filha não for afetada ou algum filho for afetado, a herança deve ser autossômica.

Critérios da Herança Dominante Ligada ao X

1. Os homens afetados com companheiras normais não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha normal.
2. Os filhos de ambos os sexos de portadores possuem um risco de 50% de herdar o fenótipo.

Exemplos de Herança Dominante Ligada ao X

* Raquitismo Hipofosfatêmico
Distúrbio dominante ligado ao X. Caracteriza-se por capacidade reduzida de reabsorção tubular renal do fosfato filtrado.
* Síndrome de Rett
Distúrbio dominante ligado ao X caracterizado por uma síndrome de retardamento mental acentuado.

Herança Autossômica Recessiva

Os distúrbios autossômicos recessivos expressam-se apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor. Desse modo:

O risco de seus filhos receberem o alelo recessivo de cada genitor, e serem afetados é de 1/4. A maioria dos genes dos distúrbios autossômicos recessivos está presente em portadores dos genes. Eles podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais aparecer na forma homozigótica. A chance de isto acontecer é aumentada se os pais forem aparentados. A consangüinidade dos genitores de um paciente com um distúrbio genético é uma forte evidência em favor da herança autossômica recessiva daquela afecção.

Critérios da Herança Autossômica Recessiva

1. O fenótipo é encontrado tipicamente apenas na irmandade do probando e o fenótipo salta gerações.
2. O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4.
3. Os pais do indivíduo afetado em alguns casos são consangüíneos.
4. Ambos os sexos têm a mesma probabilidade se serem afetados.

Exemplos de Herança Autossômica Recessiva

* Fibrose Cística
Doença autossômica recessiva caracterizada por doença pulmonar crônica, insuficiência pancreática exócrina, aumento da concentração de cloreto no suor.
O defeito básico é uma mutação do gene que codifica a proteína reguladora da fibrose cística, provavelmente envolvida no transporte de ânions através da membrana celular.
* Doença de TAY-SACHS
Distúrbio neurológico degenerativo, autossômico recessivo, que se desenvolve quando a criança tem 6 meses de idade. Há uma deterioração mental e física intensa desde a lactância, a morte ocorre entre 2 e 3 anos de idade. O defeito básico são mutações no lócus da subunidade a da hexosaminidase A. A deficiência ou ausência da subunidade a da hexosaminidase A leva ao acúmulo do gangliosídeo GM2, principalmente nos neurônios.

Herança Recessiva Ligada ao X

Uma mutação ligada ao X expressa-se fenotipicamente em todos os homens que a recebem, mas apenas nas mulheres que são homozigóticas para a mutação. Mulheres heterozigotas podem expressar o fenótipo (considerando a Hipótese de Lyon).

O gene de um distúrbio ligado ao X às vezes está presente num pai e numa mãe portadora e, então, as filhas podem ser homozigóticas afetadas.

Critérios da Herança Recessiva Ligada ao X

1. A incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres.
2. O gene responsável pela afecção é transmitido de um homem afetado para todas as suas filhas.
3. O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de um homem afetado para todas as suas filhas.
4. As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas expressam a afecção com intensidade variável.

Exemplos de Herança Recessiva Ligada ao X

* Hemofilia A
Distúrbio recessivo ligado ao X clássico. É um distúrbio da coagulação caracterizado por tempo de sangramento prolongado. Causado por mutações no gene que codifica o fator VIII, componente da cascata da coagulação. A deficiência do fator VIII resulta numa formação defeituosa de fibrina, comprometendo a capacidade de coagulação.

Padrão de heredograma demonstrando a Hemofilia A

* Distrofia Muscular de Duchene (DMD)
Distúrbio recessivo ligado ao X caracterizado por uma Fraqueza Muscular Progressiva. O defeito básico é uma anormalidade do gene estrutural da proteína distrofina causando níveis nulos ou bastante reduzidos de distrofina no músculo. Normalmente, a distrofina é ligada à membrana muscular e ajuda a manter a integridade da fibra muscular; na ausência , a fibra muscular degenera.

Mutações ou Aberrações Cromossômicas

Aberrações Numéricas dos Cromossomos

As aberrações numéricas dos cromossomos são classificadas em dois grandes grupos:

* Aneuploidias
Há um aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos, mas não de todos.
A maioria dos pacientes aneuplóides apresenta trissomia (três cromossomos em vez do par normal de cromossomo) ou, menos freqüente, monossomia (apenas um representante de um cromossomo).
O mecanismo cromossômico mais comum da aneuploidia é a não-disjunção meiótica, uma falha da separação de um par de cromossomos durante uma das duas divisões meióticas.
As conseqüências da não-disjunção durante a meiose I e a meiose II são diferentes:

Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um cromossomo.

Quando o erro ocorre na Meiose II, os gametas anormais contém duas cópias de um cromossomo parental ( e nenhuma cópia do outro) ou não possuem um cromossomo.

Muito embora as aneuploidias sejam mais freqüentemente decorrentes de erros meióticos, deve-se ter sempre em mente a possibilidade delas resultarem de perda cromossômica ou de falta de disjunção das cromátides durante a primeira divisão mitótica do zigoto, ou durante a segmentação de um dos blastômeros. Em outras palavras, os indivíduos que manifestam aneuploidias podem ser conseqüência de acontecimentos pós-zigóticos.

* Euploidias
A alteração é múltiplo exato do número haplóide (n).

A sobrevivência de um indivíduo totalmente euplóide é impossível, e quase todos os casos de triploidia (3n) ou de tetraploidia (4n) somente foram observados em abortos espontâneos. Raros foram os casos que chegaram a termo e, mesmo assim, eram de natimortos ou de morte neonatal

A triploidia provavelmente resulta de falha de uma das divisões da maturação no ovócito ou, geralmente, no espermatozóide.

Os tetraplóides sempre são 92, XXXX ou 92, XXYY, resultantes em geral de uma falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial do zigoto.

Aberrações Estruturais dos Cromossomos

Durante a interfase quando os cromossomos estão mais distendidos e metabolicamente ativos, eles são mais vulneráveis a variações do ambiente que provocam rupturas de sua estrutura. As aberrações estruturais dos cromossomos resultam de quebra cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação anormal.

Os rearranjos estruturais são definidos como equilibrados e não-equilibrados.

Rearranjos não-equilibrados
Quando o conjunto cromossômico possui informações a mais ou a menos. Os rearranjos não-balanceados envolvem:

Deleção
A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial.

As deleções podem originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento acêntrico. Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs.

Duplicação
Em geral, a duplicação parece ser bem menos nociva que a deleção. As duplicações podem originar-se por crossing-over desigual ou por segregação anormal da meiose num portador de uma translocação ou inversão

Cromossomos em anel
As deleções terminais nos dois braços de um cromossomo podem dar origem a um cromossomo em anel, se as extremidades livres fraturadas se soldarem.

Os cromossomos em anel podem dividir-se normalmente durante a mitose ou meiose, mas sujeitos à degeneração.

Isocromossomos

São cromossomos que apresentam deficiência total de um dos braços e duplicação completa do outro.

Uma hipótese plausível é a que considera a possibilidade de um cromossomo sofrer fratura exatamente junto ao centrômero, pouco antes da anáfase mitótica ou da meiose II.

Cromossomos dicêntricos

São cromossomos que apresentam dois centrômeros. Os cromossomos dicêntricos tendem a quebrar-se na anáfase, se os dois centrômeros estiverem próximos, se um centrômero for inativado, um cromossomo dicêntrico pode ser estável.

Translocação

Dois cromossomos sofrem quebras e há a soldadura de um segmento cromossômico a uma região fraturada de outro.

Existem dois tipos principais:

Translocações recíprocas

Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos.

Quando os cromossomos de uma translocação recíproca balanceada se pareiam na meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz).

Na anáfase os cromossomos se segregam a partir desta configuração de três maneiras possíveis:

Síndrome de Down

A Síndrome de Down ou trissomia do 21, é sem dúvida o distúrbio cromossômico mais comum e a mais comum forma de deficiência mental congênita. Geralmente pode ser diagnosticada ao nascimento ou logo depois por suas características dismórficas, que variam entre os pacientes, mas produzem um fenótipo distintivo.

Os pacientes apresentam baixa estatura e o crânio apresenta braquicefalia, com o occipital achatado. O pavilhão das orelhas é pequeno e dismórfico. A face é achatada e arredondada, os olhos mostram fendas palpebrais e exibem manchas de Brushfield ao redor da margem da íris. A boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e saliente.

As mãos são curtas e largas, freqüentemente com uma única prega palmar transversa ("prega simiesca").

Os pés mostram um amplo espaço entre o primeiro e o segundo dedos.

Trissomia do 18 - Síndrome de Edwaards

A maioria dos pacientes apresentam com a trissomia do cromossomo 18 apresenta trissomia regular sem mosaicismo, isto é , cariótipo 47, XX ou XY, +18. Entre os restantes, cerca de metade é constituída por casos de mosaicismo e outro tanto por situações mais complexas, como aneuploidias duplas, translocações.

As manifestações da trissomia do 18 sempre incluem retardamento mental e atraso do crescimento e, às vezes malformações graves no coração. O crânio é excessivamente alongado na região occipital. O pavilhão das orelhas é dismórfico, com poucos sulcos. A boca é pequena. O pescoço é curto. Há uma grande distância intermamilar. Os genitais externos são anômalos. O dedo indicador é maior do que os outros e flexionado sobre o dedo médio. Os pés têm as plantas arqueadas. As unhas costumam ser hipoplásticas.

Trissomia do 13

A trissomia do 13 é clinicamente grave e letal em quase todos os casos que sobrevivem até 6 meses de idade. O cromossomo extra provém de não-disjunção da meiose I materna e cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não-balanceada.

O fenótipo inclui malformações graves do sistema nervoso central como arrinencefalia. Um retardamento mental acentuado está presente. Em geral há defeitos cardíacos congênitos e defeitos urogenitais. Com freqüência encontram-se fendas labial e palatina, anormalidades oculares, polidactilia, punhos cerrados e as plantas arqueadas.

Síndrome do Miado do Gato (5p-)

Há uma deleção do braço curto do cromossomo 5. Tal síndrome recebeu esse nome em virtude do choro típico dos pacientes afetados, o qual lembra o miado de gatos. Outras características são hipotonia muscular, microcefalia, pavilhão das orelhas dismórficos, pregas epicântricas, malformações dos membros.

Síndrome deTurner (45, X e variantes)

As meninas com esta Síndrome são identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por suas características fenotípicas distintivas.

A constituição cromossômica mais freqüente é 45,X sem um segundo cromossomo sexual, X ou Y.

As anormalidades envolvem baixa estatura, disgenesia gonadal, pescoço alado, tórax largo com mamilos amplamente espaçados e uma freqüência elevada de anomalias renais e cardiovasculares.